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北京碩康醫藥科技有限公司
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貝派地酸片

      近20年來美國FDA批準的第一種口服、每日一次、非他汀類降膽固醇藥物。該藥物在降低LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)方面具有全新的作用機制。

 

1、藥品名稱

    通用名稱:貝派地酸片

    英文名稱:Bempedoic acid tablets

    漢語拼音:Beipaidisuan Pian

    原研藥品商品名:Nexletol

2、劑型

    片劑

3、成份

    本品的主要成份為貝派地酸。其化學名稱為:8-羥基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。

    化學結構式:

    分子式:C19H36O5

    分子量:344.5

4、性狀

    本品為白色或類白色橢圓形片。

5、適應癥

    本品是一種三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶(ACL)抑制劑,可作為飲食和最大耐受他汀類藥物的輔助藥物,用于治療雜合子家族性高膽固醇血癥或已確立的動脈粥樣硬化性心血管疾病的成人,需要進一步降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

6、規格

    180mg

7、用法用量

    口服,可與或不與食物同服。每天一次,每次180mg。

8、貯藏

    室溫下保存。

9、包裝

    白色高密度聚乙烯瓶。30片/瓶。

10、有效期

    暫定24個月

11、注冊類別

    貝派地酸:化學藥品3類

    貝派地酸片:化學藥品3類

12、知識產權

    原研公司是美國Esperion Therapeutics, Inc.

    原研公司沒有在中國申請專利,因此沒有知識產權問題。專利申請情況如下:

    (1)WO2004067489。原研專利。優先權日:2003年1月23日。沒有相對應的同族中國專利。

    (2)CA3064895。原研專利。優先權日:2017年5月26日。沒有相對應的同族中國專利。

    (3)CN201711044728(109721486A)。非原研專利。申請日:2017年10月31日。一家國內公司申請的合成工藝方面的中國專利。

13、批準上市日期和國家

    2020年2月21日在美國首次批準上市,商品名:Nexletol。

14、研發時間預算

    申報之前需要與原研藥品進行質量和療效(生物等效,BE)一致性評價等研究工作,因此申報之前的研發時間預計為30個月。確證性臨床試驗研究時間預計為12個月。發補時間預計為4個月。審評和審批總的時間預計為14個月。

    以上時間合計預計為60個月。

15、研發進度

    本公司自2019年8月份開始本項目的研發,原料藥的小試工藝已完成,正在進行中試工藝研究。片劑的處方篩選和小試工藝研究正在進行之中。

16、作用機制

    本品是一種三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶(ACL)抑制劑,可通過抑制肝臟中的膽固醇合成來降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。ACL是膽固醇生物合成途徑中3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶上游的酶。Bempedoic acid及其活性代謝物ESP15228需要分別通過超長鏈?;o酶A合成酶1(ACSVL1)激活ETC-1002-CoA和ESP15228-CoA來活化輔酶A(CoA)。ACSVL1主要在肝臟中表達。通過上調低密度脂蛋白受體,ETC-1002-CoA對ACL的抑制作用會導致肝臟中膽固醇的合成減少,血液中的LDL-C降低。

17、臨床研究

(1)Ⅱ期臨床試驗

      某項Ⅱ期臨床試驗研究了BA對他汀類藥物治療無效的高膽固醇血癥患者的有效性。68例高膽固醇血癥患者曾經接受為期4周的阿托伐他汀(80mg/d)治療,被隨機分配到兩組,改為接受安慰劑(n=23)或BA180mg/d(n=45)治療。兩組LDL-C基線水平分別為8.6g/L和7.1g/L。治療4周后,BA組患者LDL- C水平較阿托伐他汀治療前的水平下降了22%, 比阿托伐他汀治療后LDL-C水平下降了13%,而安慰劑組患者的LDL-C水平較阿托伐他汀治療后上升了9%。BA組患者hsCRP下降了35%,安慰劑組下降了1%。BA 組的總膽固醇、非HDL-C和載脂蛋白B水平也顯著下降。該試驗說明BA 180mg/d對服用高劑量他汀類藥物仍效果不佳的高膽固醇血癥患者是有益的補充。

      NCT01779453共納入58 例高膽固醇血癥患者,隨機分成兩組。安慰劑組(n=16)每日服用安慰劑+阿托伐他汀(10 mg/d),持續8周。BA組(n=42)服用BA,第1~2周,60mg/d;第3~4周,120mg/d;第5~6周,180mg/d;第7~8周,240mg/d。與安慰劑組相比,BA 組的LDL-C減少22%(95%CI:11.4%~32.7%),組間差異有非常顯著意義(P=0.0001)。安慰劑組的hsCRP降低9%,而BA組降低23.5%(P=0.33)。未觀察到與BA相關的安全問題。

      在NCT02072161中,共有134例患者在試驗開始前至少3個月接受了阿托伐他汀10或20mg/d,辛伐他汀5、10或20mg/d,瑞舒伐他汀5或10mg/d,普伐他汀10、20 或40mg/d治療的患者,該研究考察了這些受試者使用BA 120、180mg/d或安慰劑的效果。安慰劑組LDL-C降低了(4.2±4.2)%,BA 120和180mg/d組分別降低了(17.3±4.0)%和(24.3±4.2)%,與安慰劑組相比均有顯著差異(P<0.01)。另外,BA治療后hsCRP有降低趨勢。

(2)Ⅲ期臨床試驗

      Esperion公司開展了為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的全球關鍵Ⅲ期研究(NCT03001076),招募了269例動脈粥樣硬化患者或有高膽固醇血癥的高危人群,這些患者對他汀類藥物長期不耐受,依靠依折麥布治療,但LDL-C水平仍較高,導致心血管事件風險高?;颊咭?:1的比例隨機分配接受BA 180mg/d或安慰劑治療,主要終點是治療12 周后LDL-C相對于基線的變化。次要終點是評估BA的安全性和耐受性, 以及對其他風險標志物(包括hsCRP)的影響。結果顯示,BA能有效降低LDL-C水平,相比基線降低了28.5%,而安慰劑組的LDL-C增加了5%(P<0.001)。與安慰劑組相比, BA組的非HDL-C下降了23.6%,總膽固醇降低了18%,載脂蛋白B降低了19.3%, hsCRP降低了31%,而安慰劑組增加了2%(P<0.001)。除此之外,這項研究觀察到BA有較好的安全性和耐受性。該研究說明BA對他汀類藥物不耐受且依折麥布效果不佳的患者有良好的療效。

      CLEAR Harmony研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床研究,用于評估BA 在心血管風險高且調脂治療控制不佳的高脂血癥成年患者中的安全性和耐受性,入組標準為患有家族性高膽固醇血癥(HeFH)或動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)且空腹LDL-C≥70mg/dl的患者。研究共納入2230例患者,在原他汀治療基礎上,按2:1 隨機分組接受BA片(180mg,每日1次,52周)或安慰劑治療。

      研究結果顯示,經過52周治療后,試驗結果達到主要終點,BA的安全性和耐受性良好,與安慰劑基本相當,兩組不良反應發生率分別為78.5%和78.7%,不良反應停藥率分別為10.9%和7.1%,而由肌肉相關不良反應導致的停藥率分別為2.2%和1.9%。BA 組0.53%的患者轉氨酶超過參考值上限(ULN)3倍,安慰劑組為0.13%。在新發或糖尿病惡化方面,BA組比安慰劑組發生率更低,分別為3.3%和5.4%。在有效性終點方面,治療12周時,BA組患者LDL-C與基線值相比降低18%,安慰劑組則升高2%,此外,BA組患者的hs-CRP水平也顯著降低22%。

      CLEAR Serenity研究是一項隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床研究,評估BA在不耐受他汀的LDL-C升高患者中的療效和安全性,入組患者包括空腹LDL-C ≥130mg/dl正在接受調脂治療進行一級預防以及空腹LDL-C≥100mg/dl正在接受調脂治療進行二級預防的HeFH和/或ASCVD患者。研究納入345例患者,在原調脂治療基礎上,按2:1隨機分配接受BA片(180mg,每日1次,24周)或安慰劑治療。

      研究結果顯示,經過12周治療,試驗達到主要終點,BA組患者LDL-C水平降低23%,而安慰劑組降低1%,繼續接受治療至24 周的患者,BA組和安慰劑組LDL-C水平分別降低26%和2%。BA組患者的hs-CRP水平也較安慰劑組顯著降低,與基線值相比,兩組患者分別降低25% 和增加3%。BA顯示出了良好的安全性和耐受性,與安慰劑組相比,BA組不良反應發生率、由肌肉相關不良反應導致的停藥率與之相當,但肌肉相關不良反應發生率更低,0.43%患者發生肝酶升高。

      CLEAR Wisdom研究是一項長期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期臨床研究,評估BA在心血管風險高且調脂治療控制不佳的高脂血癥成年患者中的療效,入組標準為患HeFH或ASCVD且空腹LDL-C≥70mg/dl的患者。研究納入779例患者,在原調脂治療基礎上,2:1隨機分配接受BA片(180mg,每日1次,52周)或安慰劑治療。

      研究結果顯示,經過12周治療,試驗達到主要終點,BA組患者LDL-C水平降幅比安慰劑組多18%。同時,BA組患者hs-CRP 絕對降幅達19%,對于伴有糖尿病的患者,BA 可使糖化血紅蛋白(HbA1c)水平降低0.21%。在52周的安全性和耐受性方面,BA 組的主要心血管不良反應事件發生率低于安慰劑組,不良反應發生率與安慰劑組相當,分別為70% 和71%,安全性、耐受性良好。

      CLEAR Tranquility研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行、多中心研究,在評估在依折麥布基礎上加用BA對不耐受他汀藥物治療的LDL-C升高患者的療效和安全性,入組標準為空腹LDL-C≥100mg/dl但依折麥布及最低劑量他汀的控制效果不足的患者。研究共納入269例患者,在依折麥布治療基礎上,2:1隨機分配接受BA片(180mg,每日1次,12周)或安慰劑治療。

      研究結果顯示,經過12周治療,試驗達到主要終點,與基線值相比,BA組患者LDL-C和hs-CRP水平降低23%和33%,而安慰劑組分別升高5%和2%,均達到顯著差異。在其他指標方面,BA 組同樣顯示出優勢,與安慰劑組相比,非-HDL-C、TC、apo B分別降低23.6%、18.0%和19.3%。BA組安全性、耐受性良好,治療相關不良反應、肌肉相關不良反應、停藥率與安慰劑組相似,有3.9% 的患者觀察到肝酶升高。

18、市場分析

      心血管疾病(CVD)仍是全球發病率和致死率最高的疾病之一。通過降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)來降低心血管疾病風險往往是有效的。臨床實踐證實,使用3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑——他汀類藥物,是減少CVD風險的一個非常成功的方法。然而,他汀類藥物在臨床實踐中的有效性受到許多因素的限制,例如治療依從性差、藥物不耐受、肌肉相關的不良事件等。即使他汀類聯合目前可用的調血脂藥物,也不太可能使患者LDL-C的水平恢復正常,特別是那些高CVD風險的患者。依折麥布主要作為他汀類藥物的聯合用藥,單獨使用的調脂效能很有限。Evolocumab等前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑需要皮下注射,且價格昂貴。因此,臨床上依然迫切需要可有效和安全降低LDL-C水平的新藥。ATP-檸檬酸裂解酶(ACL)是一個位于細胞質中,連接著葡萄糖的降解與脂肪酸、膽固醇合成的關鍵代謝酶,ACL催化胞質內的檸檬酸產生乙酰輔酶A,乙酰輔酶A是內源性脂肪酸和膽固醇生物合成的重要基礎原料。所以ACL是干預膽固醇合成的一個潛在的靶點。該酶的抑制劑有希望治療血脂異常,成為降低CVD風險的新策略。

      貝派地酸是由美國Esperion公司開發的一種首創的、口服、每日一次ATP檸檬酸裂解酶(ACL)抑制劑,能有效調節血脂水平,可單藥治療或聯合依折麥布治療,適用于不耐受他汀類藥物治療的LDL-C升高患者、具有動脈粥樣硬化心血管疾病或家族性高膽固醇血癥的高風險患者。

     貝派地酸有良好的安全性,他汀類藥物與依折麥布有關的不良反應在其臨床試驗中少見。貝派地酸的受試者因不良反應停藥的比例為4%,而依折麥布為8%。貝派地酸的肌肉疼痛不良反應的發生率為3%,而依折麥布為8%,兩者聯用引起的發生率為6%。

      貝派地酸是近20年來美國FDA批準的第一種口服、每日一次、非他汀類降膽固醇藥物。該藥物在降低LDL-C方面具有全新的作用機制。

      國外分析師預計Nexletol可能會占領多達四分之一的膽固醇藥物市場,并有望達到20億至30億美元的峰值銷售額。

      本品具有廣闊的市場前景,在國內開發本品,將成為制藥企業強有力的利潤增長點。

19、合作方式

     (1)提供貝派地酸和貝派地酸片的藥品注冊技術資料。

     (2)提供貝派地酸和貝派地酸片的生產工藝技術,并負責工藝技術交接和申報樣品的試制。

     (3)負責完成貝派地酸片的BE(生物等效)試驗。

     (4)協助藥廠進行藥品注冊、申報樣品檢驗和對研制現場和生產現場核查。

 

【聯系方式】

    北京碩康醫藥科技有限公司

    地址:北京市大興區長子營鎮長恒路20號院20號樓四層 聯東U谷長子營科技園

    聯系人:江先生

    電  話:13911823113

    QQ:513393241

    E-mail:hihealth@sina.com



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