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北京碩康醫藥科技有限公司
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鹽酸莫西沙星片

藥品名稱
    通用名:鹽酸莫西沙星片
    英文名:Moxifloxacin Hydrochloride Tablets
    漢語拼音:Yansuan Moxishaxing Pian
    本品主要成份:鹽酸莫西沙星,其化學名為:1-環丙基-7-[(S,S)-2,8-二氮雜二環[4.3.0]壬-8-基]-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽,其結構式為:
 
    分子式:C21H24FN3O4·HCl
    分子量:437.9
性    狀】本品為暗紅色薄膜衣片。
適 應 癥】治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18歲),如:急性竇炎、慢性支氣管炎急性發作、社區獲得性肺炎,以及皮膚和軟組織感染。
規    格】400mg(以莫西沙星計)
包    裝】3片/盒。鋁箔或鋁塑包裝。
有 效 期】36個月。
注冊分類】鹽酸莫西沙星片:化學藥品6類
          鹽酸莫西沙星:化學藥品3.1類   
    備注:本品的注冊分類為3.16,申報時直接報生產,片劑只需進行1824例生物等效性試驗。在201119以后才能向國家局注冊申報,在201319日起可獲得國家局的批準。
知識產權】有化合物和工藝方面的中國專利,專利保護期到2013年1月8日。
醫保狀態】鹽酸莫西沙星片為2004年版和2009年版國家醫保目錄乙類品種。
用法用量
劑量范圍
    任何適應癥均推薦一次400mg(1片),一日1次。
成年人服用方法
    片劑用一杯水送下,服用時間不受飲食影響。
治療時間
    治療時間應根據癥狀的嚴重程度或臨床反應決定。治療上呼吸道和下呼吸道感染時可按照下列方法:
    慢性氣管炎急性發作:5天
    社區獲得性肺炎:10天
    急性竇炎:7天
    治療皮膚和軟組織感染的推薦治療時間為7天
    莫西沙星400mg片劑在臨床試驗中最多用過14天療程
老年人
    老年人不必調整用藥劑量
兒童
    兒童和青少年禁用
肝損傷
    肝功能損傷的患者不必調整莫西沙星的劑量。
腎功能異常
    任何程度的腎功能受損的病人均不必調整莫西沙星的劑量(包括肌酐清除率≤30ml/min/1.73m2)。
    目前缺乏透析病人的藥代動力學數據。
種族間差別
    不同種族間不必調整藥物劑量
貯    藏】干燥條件下低于25℃儲藏,鹽酸莫西沙星片需儲藏于生產者的原包裝內。
    將藥品置于兒童觸及不到的地方。
藥理毒理
1、藥理作用
(1)作用機制
    莫西沙星是廣譜和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。莫西沙星在體外顯示出對革蘭陽性菌,革蘭陰性菌,厭氧菌,抗酸菌,和非典型微生物如支原體,衣原體和軍團菌有廣譜抗菌活性。
    抗菌作用機制為干擾Ⅱ、Ⅳ拓撲異構酶。拓撲異構酶是控制DNA拓撲和在DNA復制、修復和轉錄中的關鍵酶。其殺菌曲線表明,莫西沙星是具有濃度依賴性的殺菌活性。最低殺菌濃度和最低抑菌濃度基本一致。
    莫西沙星對β-內酰胺類和大環內酯類抗生素耐藥的細菌亦有效。通過感染的實驗動物模型證實,莫西沙星體內活性高。
(2)耐藥
    導致對青霉素類、頭孢菌素類、糖肽類、大環內酯類和四環素類耐藥的耐藥機制不影響莫西沙星的抗菌活性。莫西沙星和這些抗菌藥無交叉耐藥性。至今未發現質粒介導的耐藥性的出現。
    莫西沙星的8-甲氧基部分與8-氫部分相比具有對革蘭陽性菌高活性和耐藥突變的低選擇性。7位的二氮雜環取代能阻止活性流出,該活性流出為氟喹諾酮耐藥機制。體外試驗顯示經過多步變異才能緩慢的出現對莫西沙星的耐藥性??傊淠退幝屎艿?10-7-10-10)。序列的將細菌暴露在低于莫西沙星MIC濃度時只能使MIC值有少量的增加。其它喹諾酮類之間存在交叉耐藥。但是,一些對其它喹諾酮類耐藥的革蘭陽性菌和厭氧菌對莫西沙星敏感。
(3)對人類腸道菌群的作用
    通過對兩名志愿者服用莫西沙星后的研究觀察到下列變化:大腸桿菌,芽孢桿菌,普通擬桿菌,腸球菌,克雷白桿菌和厭氧菌如:雙歧桿菌,真桿菌和消化鏈球菌等減少。這些變化在兩周內可以恢復正常,未發現艱難梭菌毒素。
(4)體外試驗敏感數據
 
 
 
 
    對于任何細菌的獲得性耐藥可能隨地理和時間而改變,但目前莫西沙星尚無這方面的資料。
    局部耐藥是可能出現的,特別是治療嚴重感染時。上述體外敏感試驗結果可用來指導判斷微生物是否對莫西沙星敏感。
    單劑量靜脈和口服給予400mg莫西沙星的PK/PD比較。需住院病人的AUC/MIC90值大于125并Cmax/MIC90為8~10為臨床有效治療期望值。
    門診病人的參數值通常要低,AUC/MIC90大于30~40。
    下表為單劑量靜脈和口服給予400mg莫西沙星的PK/PD的計算值比較:
 
2、毒理
致癌、致突變
    雖然有關莫西沙星致癌作用的常規長期研究尚未完成,但該藥進行了基因毒性體內和體外試驗。
    此外,在大鼠身上進行了對于人類的致癌作用加速試驗(誘發和促進測定)。5株Ames試驗中4次為陰性,中國蒼鼠卵巢HPRT的突變試驗和大鼠原發肝細胞的UDS試驗也均為陰性,而其它喹諾酮類TA102的Ames試驗為陽性。體外試驗顯示大劑量(33mg/ml)的其它喹諾酮類藥物可致中國蒼鼠的V79細胞出現染色體異常,然而,小鼠體內試驗核仁測定為陰性結果。此外,體內試驗測定其對小鼠的顯性致死測定為陰性??傊?,體內試驗的結果充分反映了其體內的基因毒性。在大鼠的誘導和促進測定中未發現莫西沙星致癌的證據。
光毒性
    莫西沙星對光穩定且潛在光毒性很低。體外試驗和動物試驗顯示莫西沙星的光毒性較其它喹諾酮類藥物小。讓小鼠口服一些喹諾酮類藥物并同時照射紫外線,顯示出可增加紫外線的光致癌作用。
    莫西沙星的光致癌作用的研究尚未進行,在志愿者的Ⅰ期試驗中證實莫西沙星的光毒性較小。
心電圖
    高濃度的莫西沙星對延遲調整心臟鉀離子流有抑制作用,因此導致QT間期延長。給狗口服大于90mg/kg莫西沙星進行毒理研究,導致血藥濃度大于16mg/L,引起QT間期延長,但未發現有心律失常出現。但是累積靜脈給藥高于50倍人的給藥劑量(>300mg/kg),可導致血藥濃度≥200mg/L(高于靜脈給藥治療濃度的30倍),并觀察到可逆轉、非嚴重的室性心律失常。
關節毒性
    眾所周知,喹諾酮類可以造成未成年試驗動物的承重關節軟骨的病變??稍斐捎啄旯返年P節毒性的最小口服莫西沙星劑量是推薦最大治療劑量(400mg/50kg人體重)的4倍,其血藥濃度為推薦治療劑量時血藥濃度的2~3倍。
生殖毒性
    用大鼠、兔和猴子進行的生殖研究表明,莫西沙星可以通過胎盤。對大鼠(os和iv)和猴子(os)的試驗表明,給予莫西沙星后沒有致畸作用和對生殖力的影響證據。兔靜脈給藥200mg/kg可觀察到骨骼畸形。該研究結果與已知的喹諾酮對骨骼發育的影響一致。血漿藥物濃度在治療濃度范圍內,猴子和兔的流產發生率增多。在大鼠身上,當口服劑量為按千克體重計算使血藥濃度在人治療劑量范圍內所推薦的最大藥物劑量的63倍時,會出現幼鼠體重減少、出生前體重減輕增加、輕度延長孕期和增加一些雌性和雄性大鼠的生殖能力等現象。
藥代動力學
吸收和生物利用度
    莫西沙星口服后可以很快被幾乎完全吸收。絕對生物利用度總計約91%。在50-1200mg單次劑量和每日600mg連服10天的藥代動力學顯示出呈線性關系。3天內達穩態??诜?00mg后0.5~4小時達到峰值3.1mg/L。每日一次400mg口服后達到穩態時其峰濃度和谷濃度分別為3.2mg/L和0.6mg/L。給予莫西沙星同時進食能稍延長達峰時間約2小時并減少峰濃度約16%。吸收范圍不變。由于AUC/MIC主要是預測喹諾酮的抗菌效果,該影響與臨床無關,因此,莫西沙星給藥不受進食影響。
    單劑量靜脈給藥400mg,1小時后血藥濃度達峰約為4.1mg/L,與口服相比平均增加26%。藥物暴露的藥時曲線下面積約為39mgh/L,與絕對生物利用度約為91%的口服(35mgh/L)相比略高。多劑量靜脈給藥(1小時輸液),每日400mg給藥穩態波峰波谷濃度分別為4.1至5.9及0.43至0.84mg/L。在給藥間隔內穩態藥物暴露比首劑約高30%。輸液1小時后觀測到病人穩態濃度為4.4mg/L。
分布
    莫西沙星可以很快分布到血管外間隙。該藥的藥時曲線下面積(AUC)高(6mgh/L),穩態時表觀分布容積Vss接近21/kg。
    唾液中藥物濃度比血藥濃度高。在0.02-2mg/L范圍的體外和體內試驗表明,無論藥物濃度如何,蛋白結合率約為45%,莫西沙星主要與血漿白蛋白結合,由于蛋白結合率低,游離峰濃度>10倍MIC。
    莫西沙星在下列組織中達到高濃度:如肺(肺泡液,肺泡巨噬細胞,支氣管組織),竇(篩竇,上頜竇,鼻息肉)和炎癥損傷(斑蝥皰疹液),其藥物濃度超過血藥濃度。組織間液的有很高的游離藥物濃度(唾液、肌肉內、皮下)。
    口服及靜脈單次劑量給藥400mg后人體組織中的藥物平均峰濃度如下:
 
    不同靶組織中的峰濃度及血漿比率表明兩種單次劑量400mg的給藥方法的可比性。
代謝
    莫西沙星經過第二階段的生物轉化后通過腎臟和膽汁/糞便以原形和硫化物(M1)和葡萄糖醛酸鹽(M2)的形式排出。M1和M2只是在人體內的相關代謝產物,均無微生物活性。在體外試驗及I期臨床試驗中顯示,莫西沙星在第一階段生物轉化包括細胞色素P450酶的代謝產物與其它藥物無相互作用。代謝產物M1和M2的血漿濃度比母藥低,并與給藥途徑無關。對代謝物進行了充分的臨床前研究,排除了代謝物與安全、耐受的關系。
排出
    莫西沙星從血漿和唾液中被排出的平均半衰期為12小時??诜?00mg藥物后的平均總體表現清除率為179~246ml/min。腎清除率為24~53ml/min,提示腎臟通過腎小管能部分重吸收該藥。
    同時服用雷尼替丁和普魯苯辛不影響藥物通過腎臟排泄。(見下表)
    莫西沙星的原形和第二階段的代謝產物在達到平衡后幾乎能完全回收,回收率為96-98%,且與給藥途徑無關,沒有發生氧化代謝的跡象。下表按照排泄途徑(腎與非腎,代謝與非代謝)和給藥方式對這一平衡給予了詳細說明。
    400mg單劑量給藥回收率(算數平均數±標準偏差(SD))
 
老年
    莫西沙星的藥代動力學不受年齡影響。
性別
    男性和女性受試者莫西沙星的藥代動力學參數(AUC,Cmax)相差33%。該AUC及Cmax的差別可歸因于體重不同而不是性別。因此藥物吸收不受性別影響,該差別無臨床意義。
種族差異
    對高加索人種、日本人、黑人及其它種族進行了可能存在的種族差異實驗。藥代動力學實驗表明無臨床相關的各族差異。
兒童
    未對兒童患者進行莫西沙星藥代動力學研究。
腎損害
    腎功能受損的病人的莫西沙星藥代動力學無明顯改變(包括肌酐清除率<30ml/min/1.73m2),尚無腎透析病人的經驗。
肝損害
    肝功能受損的病人(Child Pugh A to C)與健康志愿者或肝功能正常的患者血漿藥物濃度在臨床上無明顯差別。
市場分析
    氟喹諾酮類藥物是20世紀70年代崛起的新藥,因具有優異的抗感染作用,受到醫藥界的廣泛關注,已成為近10余年來發展最為迅速的化學合成抗菌藥。氟喹諾酮類藥物殺菌譜較廣,毒副作用較小,結構簡單,給藥方便,價格適中,很快便廣泛應用于臨床治療各種感染性疾病,并因能提高敏感菌所致感染的治愈率,降低危重感染病死率,成為近年來國內外競相開發和應用的熱點藥物。
    多年來,喹諾酮類藥物一直穩居我國抗感染藥物市場銷售排序第二位,而氟喹諾酮類正逐漸成為喹諾酮類藥物的主流。氟喹諾酮類藥物近幾年的銷售額呈強勁上升態勢,年平均增長率為8%~10%,在抗感染藥物中僅次于頭孢類。國內氟喹諾酮類藥物市場目前的情況是:國產產品占主導地位,高價藥使用頻繁。
    莫西沙星是德國拜耳公司研制的超廣譜第4代喹諾酮類藥物,1999年9月在德國上市,同年12月在美國獲FDA批準上市,其特點是抗菌譜廣,幾乎覆蓋了全部呼吸道主要致病菌;具有優良的藥代動力學特征,耐藥性低,半衰期長,組織穿透力強,在肺組織中能有較高濃度,肝腎雙相排泄,安全性和耐受性良好。老年人、腎功能障礙以及輕度肝功能不全者也無需調整劑量。此外,莫西沙星使用方便,口服片劑成人每日1次,每次1片。該藥自1999年在德國和美國等國上市后,短短幾年時間就成為國際市場上的暢銷藥物,銷售額連年大幅上升。2000年全球銷售額達1.22億美元,2002年達到3.33億美元,進入了2002年世界十大暢銷抗生素藥物之中,列第8位。在喹諾酮類藥物中僅次于環丙沙星(列第2)和左氟沙星(列第6)。2002年下半年,鹽酸莫西沙星片在中國上市,商品名為拜復樂。用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人,如急性竇炎、慢性支氣管炎急性發作、社區獲得性肺炎,以及皮膚和軟組織感染。在醫院的零售價為99元/盒(3片)。上市后銷售額不斷上升,市場前景看好,目前國內尚無仿制產品。該品種在國內一上市即表現出良好的發展態勢,2005年全國醫院用藥費用已超億元,預計2009年全年的醫院用藥金額有望超過2個億。
    喹諾酮類藥物以其抗菌活性強、抗菌譜廣、口服吸收好、組織分布廣、生物利用度高、半衰期長、使用方便、與其他抗菌藥物之間交叉耐藥現象較少等特點,在臨床被廣泛用于治療各種感染性疾病,年用藥金額達50億元,目前,該藥物在國內醫院里的用藥金額僅次于β內酰胺類。被醫院選用的喹諾酮類藥物的主要品種有:左氧氟沙星、加替沙星、洛美沙星、氟羅沙星、培氟沙星、環丙沙星、依諾沙星、莫西沙星、司帕沙星、帕珠沙星、氧氟沙星、托氟沙星、蘆氟沙星、諾氟沙星等,醫院用藥以注射劑為主。喹諾酮類藥物中,左氧氟沙星是主力品種,近年受價格政策影響較大,但由于其具有較高的臨床有效性和安全性,市場需求量仍然較大。第4代喹諾酮雖然上市較晚,但以其優良的產品特性,在臨床使用中頗受歡迎,用藥量增長迅速。以下是對幾個第4代喹諾酮類藥物做的簡單評述:
    莫西沙星:莫西沙星是第4代喹諾酮類藥物的首推代表,包括片劑和輸液劑兩類。莫西沙星抗菌譜廣,對革蘭陰性菌和陽性菌都有效,用于呼吸道感染,對與呼吸道感染有關的細菌和草綠色鏈球菌可起抑制作用,比頭孢呋辛和紅霉素更有效,且不受β內酰胺酶的影響。莫西沙星的重點市場是我國大中城市的主要醫院?,F在,莫西沙星在我國的銷售量和銷售額都在穩步增加,且與加替沙星同步,顯示出很好的市場競爭能力。
    莫西沙星為超廣譜氟喹諾酮類藥物,其抗菌譜覆蓋了全部呼吸道主要致病菌。對常見呼吸道病原菌有很強的抗菌活性,尤其對下呼吸道感染有較好療效。莫西沙星的穿透力強,在肺組織中也能保持較高濃度,對慢性支氣管炎急性發作以及慢性阻塞性肺病細菌感染的療效獨特,以后這方面的市場需求會很大。近幾年,由于空氣污染等多種原因,我國(特別是大中城市)呼吸系統感染發病率增長較快;非淋菌性尿道炎以及淋病等性病的發病率也有明顯增加。例如,廣州40歲以上人群的慢性阻塞性肺病發病率也高達10%。莫西沙星具有耐藥率低,半衰期長,組織穿透力強等特點,在肺組織中可以達到較高的藥物濃度。該品經人體的肝、腎雙相排泄,安全性和耐受性良好。莫西沙星對一些耐藥性細菌也有較好的抗菌效果。此外,優良的藥代動力學特征決定本品口服療法的療程較短,可一日一次給藥,同時還具有服用方便、安全性高和患者依從性好等優點。
    加替沙星:加替沙星由日本杏林公司研制,由百時美施貴寶公司于1999年12月在美國首次推出上市。目前,國內已批準了170多家加替沙星生產廠家。另外,加替沙星的不良反應是值得關注的,在其使用過程中有嚴重的低血糖和高血糖的病例報告呈現,施貴寶已發布了關于加替沙星的市場終止聲明,告知美國藥品批發商停止供應該藥品。歐洲也因加替沙星對血糖代謝有影響而停止推廣此藥。
    吉米沙星:吉米沙星是由韓國LG生命科學有限公司研制的。2001年在新西蘭首先上市,2003年經FDA批準在美國上市,目前,吉米沙星片已被批準在中國進口上市。吉米沙星在國內外上市的劑型僅有口服固體制劑。
    普盧利沙星:普盧利沙星是日本新藥公司和明治制藥公司于上世紀80年代末期共同研制開發的第4代喹諾酮類抗菌藥。目前,普盧利沙星已在日本和意大利上市,韓國和美國正對其進行Ⅲ期臨床研究,國內有接近100家企業在申報,正在進行其對治療下呼吸道感染和尿路感染的臨床研究。普盧利沙星在國外上市和在國內正在注冊申報的劑型僅有口服固體制劑。
    氟喹諾酮是近年來發展十分迅速的抗菌藥物,因其有著相對更廣的抗菌譜和抗菌活性,且兼具藥物口服和靜脈劑型,目前在我國的臨床應用已經相當普遍。新開發上市的藥物在呼吸系統感染疾病的治療方面具有顯著優勢,使得近兩年的國內氟喹諾酮藥物市場銷售增長強勁。國外研究指出,到2010年,氟喹諾酮類藥物將超過目前銷路最好的頭孢菌素類,成為抗菌藥市場中增長最快的一類藥物。
鹽酸莫西沙星是手性藥物,并且有5個已知雜質,合成工藝難度很大,合成難度遠高于加替沙星、吉米沙星和普盧利沙星,在藥物合成方面具有很強的技術壁壘。目前該項目國內的研究單位很少,并且基本上處于立項階段。本公司從2007年開始研究該項目,由于本公司在藥物合成和制劑工藝研究方面具有較強的研發實力,目前該項目的研究工作過半。
    預計規?;a,鹽酸莫西沙星片(0.4g)的原輔料成本為10元/片左右,醫院零售價為99元/片,利潤空間很大,因此進行鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的生產和銷售將成為制藥企業強有力的利潤增長點。
合作方式
    1、提供鹽酸莫西沙星片(0.4g)和鹽酸莫西沙星的申報技術資料,并提供對照品。
    2、轉讓制劑和原料藥的中試工藝技術并負責工藝交接,負責制劑和原料藥的穩定性樣品和申報樣品的試制。
    3、協助藥廠進行制劑和原料藥的國家局注冊,直到獲得鹽酸莫西沙星片的生產批件和批準文號以及鹽酸莫西沙星的新藥證書和批準文號。
聯系方式
北京碩康醫藥科技有限公司
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電  話:13911823113
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