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北京碩康醫藥科技有限公司
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鹽酸貝尼地平片

————新型、長效、第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑抗高血壓藥
藥品名稱
    通用名稱:鹽酸貝尼地平片
    英文名稱:Benidipine hydrochloride Tablets
    漢語拼音:Yansuan Beinidiping Pian
    本品主要成份為:鹽酸貝尼地平,其化學名稱為:(±)(R*)-3-[(R*)-1-芐基-3-哌啶基]-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸酯鹽酸鹽,其結構式為:
 
    分子式:C28H31N3O6·HCl
    分子量:542.02
劑    型】片劑
適 應 癥】本品用于治療原發性高血壓。
用法用量】早飯后口服。
    成人用量通常為1日1次,1次2~4mg。并應根據年齡及癥狀適宜增減。效果不滿意時,可增至1日1次,1次8mg。
    重癥高血壓患者,1日1次,1次4~8mg。 
規    格】2mg,4mg,8mg
貯    藏】室溫,密封,在干燥處保存。
有 效 期】24個月
注冊分類】鹽酸貝尼地平片:化學藥品4類
    鹽酸貝尼地平:化學藥品4類
    備注:鹽酸貝尼地平片為化學藥品4類,只需進行18~24例生物等效性試驗,大約需要24個月的時間可獲得鹽酸貝尼地平片和鹽酸貝尼地平的生產批件和批準文號。
知識產權】無中國專利,無藥品行政保護。鹽酸貝尼地平片和鹽酸貝尼地平的新藥過渡期已于2007年1月28日結束。
醫保狀況】2009年11月進入2009版國家醫保目錄(循環系統藥物,鈣拮抗藥物,乙類)。
藥理毒理
1、藥效學:
    本品是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑,與細胞膜電位依賴性鈣通道的DHP結合部位相結合,抑制鈣離子內流,從而擴張冠狀動脈和外周血管。另外,本品在細胞膜的分布較多,主要是進入細胞內與DHP結合部位相結合。此外,通過研究離體血管收縮抑制作用和DHP結合部位親和性等,證明本品與DHP結合部位的結合性強且解離速度非常緩慢,所以顯示持續藥理作用,而與血藥濃度無相關性。
(1)降壓作用
    對自發性高血壓大鼠、DOCA-食鹽高血壓大鼠、腎性高血壓犬經口給予本品,顯示緩慢而持續的降壓作用。長期給藥不產生耐藥性。原發性高血壓患者口服本品1日1次時,不影響血壓的日內變動,在24小時內顯示穩定的降壓效果。
(2)抗心絞痛作用
    本品對實驗性心絞痛模型(大鼠)及狗冠狀動脈結扎再灌流引起的心功能低下、缺血性心電圖變化有顯著的改善作用。在給勞累性心絞痛患者口服本品時,顯示本品對運動負荷所引起的缺血性變化(心電圖ST段降低)具有改善作用。
(3)保護腎功能作用
    對腎功能不全模型(腎切除5/6)自發性高血壓大鼠連續經口給予本品時,在顯示降壓作用的同時改善腎功能。原發性高血壓患者口服本品時,可見到腎血流量顯著增加。高血壓合并慢性腎功能不全的患者口服本品后,肌酐清除率及尿素氮清除率顯著增加,顯示腎功能保護作用。
(4)抑制血管重塑,對血管內皮的保護作用
    本品通過激活內皮NO合成酶(eNOS)和增強eNOS基因表達來增加NO生成,并通過其抗氧化作用抑制NO滅活,最終擴大NO生物活性,從而抑制血管重塑,對血管內皮起保護性作用。
2、毒理研究   
(1)亞急性毒性
    大鼠連續經口給本品0.38、1.5、3、6、25、50、100mg/kg 3個月,6mg/kg以上組可見肝臟內脂肪沉著(肝小葉邊緣帶至中間帶),但停藥后可恢復或有恢復傾向。無毒性劑量為1.5mg/kg。
    犬連續經口給本品0.17、0.5、1.5、3、6、12mg/kg 3個月,1.5mg/kg以上組可見心率及心臟重量增加,6mg/kg時可見房室傳導阻滯。無毒性劑量為0.5mg/kg。
(2)慢性毒性
    大鼠連續經口給本品0.38、0.75、1.5、6mg/kg 12個月,0.75mg/kg以上組可見胸腺重量減少,肝臟邊緣鈍化。1.5mg/kg以上組可見心臟、肺、脾臟重量增加。6mg/kg抑制體重增加并可見肝臟及腎臟重量增加。
犬連續經口給本品0.004、0.02、0.1、0.38、1.5、6mg/kg 12個月,1.5mg/kg以上組可見心率增加、齒齦增生。6mg/kg可見房室傳導阻滯,但病理組織學檢查心臟未見病理性變化。
(3)生殖毒性
    大鼠妊娠前及妊娠初期經口給本品3~50 mg/kg,50mg/kg可見黃體數量輕度減少,但所有給藥組的著床數及胎仔數與對照組相比無差異性,且胎仔發育良好。
    大鼠器官形成期經口給本品6~35mg/kg,家兔經口給本品6~100mg/kg,大鼠在35mg/kg時出現胎仔死亡數輕度增加,家兔在100mg/kg時可見死胚率增加,但未見致畸性。
    大鼠圍產期及哺乳期經口給本品6~35mg/kg,25mg/kg以上可見妊娠期延長,35mg/kg時可見分娩時間延長、產死仔數增加,12mg/kg以上可抑制哺乳期間仔鼠體重增加。 
藥代動力學
1、吸收
    本品口服后吸收較快,健康成人口服給藥(2,4,8mg)后約1小時血藥濃度達峰值,半衰期為1~2小時。藥代動力學結果見下表:
參數
用量
Cmax
(ng/ml)
Tmax
(hr)
T1/2
AUC0-∞
(ng.hr/ml)
2mg
0.55±0.41
1.1±0.5
———
1.04±1.26
4mg
2.25±0.84
0.8±0.3
1.70±0.70
3.94±0.96
8mg
3.89±1.65
0.8±0.3
0.97±0.34
6.70±2.73
2、分布
1)體內組織的分布(參考:大鼠的數據)
    大鼠經口給予14C-鹽酸貝尼地平1mg/kg后,貝尼地平主要分布于肝臟、腎臟、腎上腺、頜下腺、肺、垂體、胰腺中、而腦、脊髓、睪丸中的分布較少。
2)分布(參考:大鼠的數據)
在胎仔的分布
妊娠大鼠經口給予14C-鹽酸貝尼地平1mg/kg,在胎仔中可見藥物的分布,其總量為母體血漿中的1/3以下。
在母乳中的分布
哺乳大鼠經口給予14C-鹽酸貝尼地平1mg/kg,其乳汁中的藥物濃度與血漿中藥物濃度變化情況基本一致。
3)蛋白結合率
體外(人血清)
98.46~98.93(1~100,000ng/ml 3H-鹽酸貝尼地平)
體內(人血漿:在英國的試驗結果)
75.0%(口服14C-鹽酸貝尼地平8mg,1小時后采血)
76.0%(口服14C-鹽酸貝尼地平8mg,2小時后采血)
3、代謝
    通過對人的血漿、尿中的檢出代謝物以及對動物的代謝研究認為:人的代謝反應主要為脫去3位側鏈的芐基(N-脫烷化),水解3位的1-芐基-3-哌啶酯及5位的甲酯,氧化二氫吡啶環,氧化2位的甲基。
4、排泄(參考在英國的試驗結果)
    西歐健康成年男子5名,單次口服14C-鹽酸貝尼地平8mg時,累積放射能排泄率,在給藥后48小時內尿中排泄量為總給藥量的約35%,糞中排泄約為36%,給藥后120小時內尿中排泄為36%,糞中排泄約為59%。
臨床研究
    康連鳴等《鹽酸貝尼地平治療原發性高血壓的多中心臨床研究》,在國內進行的一項多中心、隨機、單盲平行對照試驗,目的是比較貝尼地平與氨氯地平降壓的療效及安全性。鹽酸貝尼地平與苯磺酸氨氯地平皆為長效作用的鈣離子拮抗劑。苯磺酸氨氯地平是一種療效穩定、半衰期長、藥物不良反應少的長效鈣離子拮抗劑,常作為經典對照藥。本試驗共有原發性高血壓患者251例,隨機接受鹽酸貝尼地平和氨氯地平治療,最終完成217例,其中貝尼地平112例,氨氯地平105例。結果顯示,治療8周后,2組血壓均有明顯下降,與藥前比較差異均有統計學意義(P<0.001)。對貝尼地平和氨氯地平2組間比較,舒張壓下降值(第4,6,8周)和收縮壓下降值(第4,6周)差異有統計學意義(P<0.05),貝尼地平在某些時點血壓下降值低于對照組。貝尼地平總有效率為77.68%,氨氯地平總有效率為83.8l%,2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。動態血壓研究表明,每日1次口服貝尼地平后,舒張壓 P為58%,收縮壓TIP為59%,說明該藥每日1次給藥,可維持24h平穩降壓。服藥期間,藥物不良反應較常見的有心悸、面部潮紅、頭痛等,貝尼地平藥物不良反應發生率為42.86%,氨氯地平組為41.60%,2組間比較差異無統計學意義(P>0.05),2組均無嚴重不良反應發生。鹽酸貝尼地平以苯磺酸氨氯地平做對照治療原發性高血壓,兩藥有效性和安全性相當,未發現與藥物相關的嚴重不良反應,適用于治療原發性高血壓。
    李新芳等《貝尼地平治療原發性高血壓的療效與安全性研究》,目的:評價國產貝尼地平的降壓效應及安全性。方法:本試驗為多中心、隨機、雙盲、對照研究。201例原發性高血壓病人隨機分配到貝尼地平組(n=99)和拉西地平組(n=102),第1周口服貝尼地平2mg或拉西地平4mg,4周后舒張壓>85mmHg者,貝尼地平增加到4mg、拉西地平增加到8mg,8周為一療程。研究表明口服貝尼地平2~4mg/d,qd,在用藥4周后,部分患者即達到最大降壓效果。2mg/d劑量時有54.5%(54/99)病人達到目標血壓,未達標者加量至4mg/d,4周加量率為45.5%(45/99例),8周可以使74.7%(74/99)的原發性高血壓患者血壓下降滿意。拉西地平4~8mg/d的總有效率為78.4%(80/102例);4周加量率為40.2%(41/102例)。兩藥的總有效率相差無統計學意義(P>0.05)。說明口服2~4mg/d貝尼地平與口服4~8mg/d拉西地平降壓療效相當。36例口服貝尼地平治療8周有效的患者,繼續口服貝尼地平至24周總有效率仍高達88.9%(32/36例),顯效率86.1%(31/36例),有效率2.8%(1/36例),說明貝尼地平的長期療效很好。動態血壓監測結果發現,收縮壓和舒張壓全天降低,平均降低9.43/3.95mmHg,收縮壓的降低幅度較舒張壓更為明顯,而白天的變化較夜間明顯,收縮壓和舒張壓降低10.37/4.49mmHg,夜間血壓降低幅度為8.29/3.88mmHg,這種夜間輕微的降壓作用可能有利于預防腦血管疾病及心肌梗死。動態血壓觀察,收縮壓峰值為11.78mmHg,谷值為9.16mmHg,T/P比值為78.0%;舒張壓的峰值為3.87mmHg,谷值為3.23mmHg,T/P比值為80.0%。收縮壓和舒張壓的T/P比值均符合FDA長效降壓藥的標準,說明每日一次口服貝尼地平即可保持降壓療效。結論:貝尼地平是一種安全有效的抗高血壓藥。
    Osamu Nakajima等對8名輕、中度原發性高血壓患者進行雙盲、安慰劑對照試驗,研究鹽酸貝尼地平對24h動態血壓的影響。結果顯示,每日一次口服4mg鹽酸貝尼地平能產生良好的降壓作用,且服藥后脈搏數與洗脫期或服用安慰劑的患者相比沒有差異。同時,采用2h變化平均數得到的血壓測量值計算出其收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)平均谷峰比(T/P)分別為82%、64%,平滑指數(SI)分別為1.82、0.76,這些數據均表明,每日一次口服4mg鹽酸貝尼地平可維持持久、穩定的抗高血壓效果。另有一項隨機、雙盲與氨氯地平比較試驗顯示,鹽酸貝尼地平和氨氯地平均有較高的谷峰比值,且兩藥間無顯著性差異,亦表明鹽酸貝尼地平與氨氯地平一樣有很好的平穩降壓作用。
    Tsukiyama H等對354例平均年齡為7l歲的老年高血壓患者長期服用鹽酸貝尼地平的安全性及療效進行研究。全部病例日平均服用量為(3.7±1.0)mg,除不能判定的82個病例外,降壓有效率為81.1%;其中263例單獨服用鹽酸貝尼地平(平均日服用量(3.4±1.0)mg)比率(除去不能判定的57個病例)為82.0%??傮w安全性方面,全部病例無副作用及出現輕微副作用但可繼續服用的病例(除不能判定58例)比率為93.2%,其中單獨使用貝尼地平的比率(除不能判定的49例)為93.5%。本研究出現5例心血管并發癥,占全部病例的1.4%。與石井當男1995年大規模調查、尾前照雄1993年GLANT研究結果比較,貝尼地平引起的急性心血管病事件的發生率低。綜上,老年高血壓患者長期服用貝尼地平具有較高療效和安全性。
    長效鈣離子拮抗劑硝苯地平可降低卒中的發生率已被STONEn和Syst-China驗證實。研究顯示,鹽酸貝尼地平對預防中老年高血壓患者卒中事件的發生可能比硝苯地平更有效。其中貝尼地平降低SBP和DBP的晝夜波動,而硝苯地平增加SBP的日夜差異可能是原因之一。
    Shimamoto H等利用單盲交叉法,給予15名鹽敏感性高血壓患者鹽酸貝尼地平或硝苯地平,服藥期間設置低鹽飲食期(鈉50~80mEq/d,即鹽3~5g/d)和高鹽飲食期(鈉220~250mEq/d,即鹽13~15g/d)。在低鹽飲食期間,鹽酸貝尼地平(平均劑量為7.3mg/d)和硝苯地平(平均劑量20.0mg/d)都能顯著降低平均動脈壓。高鹽飲食期鹽酸貝尼地平可有效抑制鹽敏感性患者對鹽引起的血液動力學反應,控制血壓,較適合中國高血壓人群。
    臨床研究表明,貝尼地平具有等同或者優于當前二氫吡啶類鈣拮抗劑的作用,且具有高耐受性、低不良反應發生率,是一個安全有效的鈣離子拮抗劑。
不良反應
    常見不良反應如下,應注意觀察。若出現異常,應減量或停藥并進行適當處置。
    1、肝臟:少數患者(0.1~5%)出現GOT、GPT、γ-GTP、AI-P、膽紅素、LDH升高等肝功能損害的表現,故需注意觀察,如有異常應停藥。
    2、腎臟:少數患者(0.1~5%)出現BUN、肌酐升高。
    3、血液:少數患者(0.1~5%)出現白細胞數減少、嗜酸性粒細胞增加。
    4、循環系統:少數患者(0.1~5%)出現心悸、顏面潮紅、潮熱、血壓降低,極少數患者(<0.1%)出現胸部重壓感、心動過緩、心動過速,也有出現期外收縮者。
    5、神經系統:少數患者(0.1~5%)出現頭痛、頭重、眩暈、步態不穩、體位性低血壓,極少數患者(<0.1%)出現嗜睡、麻木感。
    6、消化系統:少數患者(0.1~5%)出現便秘,極少數患者(<0.1%)出現腹部不適感、惡心、胃灼熱、口渴、也有出現腹瀉、嘔吐者。
    7、過敏癥:少數患者(0.1~5%)出現皮疹,極少數患者(<0.1%)出現瘙癢感,也有發生光敏癥者。如出現皮疹、瘙癢感、光敏癥,應停藥。
    8、其它:少數患者(0.1~5%)出現浮腫(面部、小腿、手)、GPK上升,極少數患者(<0.1%)出現耳鳴、手指發紅發或熱感、肩凝、咳嗽、尿頻、乏力感。
市場分析
    高血壓按發病分為原發性高血壓和繼發性高血壓。原發性高血壓,約占90%,是在各種因素影響下,血壓調節功能失調所致。繼發性高血壓,約占5%~10%,血壓的升高是某些疾病的一種表現。
    據我國統計資料顯示,中國35~74歲人群中,高血壓的發病率高達約27%,患者人數已接近一億三千萬,每年新增300萬以上。高血壓可引發心、腦、腎等器官的損傷,嚴重威脅人類的健康和生命。因此,保護心、腦、腎,防治心衰、腎衰和中風已成為高血壓治療的重要目標。
    鹽酸貝尼地平是一種新型、長效、第二代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,臨床上用于治療原發性高血壓。1991年由日本協和發酵公司在日本首次上市,之后在許多國家上市。2003年由華夏藥業有限公司在國內獨家上市2mg規格,商品名:元治。2005年上市4mg和8mg規格。2004年由日本協和發酵公司向國內進口上市4mg和8mg規格,商品名:可力洛。本品無中國專利,無藥品行政保護。鹽酸貝尼地平片和鹽酸貝尼地平的新藥過渡期已于2007年1月28日結束。鹽酸貝尼地平片和鹽酸貝尼地平已被日本藥典(JP14)收載。目前沒有其他國內企業申報和生產鹽酸貝尼地平片和鹽酸貝尼地平。目前國產鹽酸貝尼地平片在國內醫院的零售價是41.60元/盒(24片,2mg)。進口鹽酸貝尼地平片在國內醫院的零售價是43.25元/盒(7片,4mg)。
    鹽酸貝尼地平片已被以下省份列入《基本醫療保險和工傷藥品目錄》:
    浙江省、山東省、江西省、河北省、山西省、河南省、湖北省、黑龍江省、遼寧省、甘肅省、青海省、廣西區、寧夏區和新疆區。
    2009年11月進入2009版國家醫保目錄(循環系統藥物,鈣拮抗藥物,乙類)。
    鹽酸貝尼地平原料藥的合成工藝和鹽酸貝尼地平片的制劑工藝難度很大,該項目國內的研究單位很少,并且基本上處于立項階段。本公司從2004年開始研究該項目,由于本公司在藥物合成和制劑工藝研究方面具有較強的研發實力,目前該項目的所有研究工作處于收尾階段。
    預計規?;a,鹽酸貝尼地平片(2mg)的原輔料成本僅為0.045元/片,因此進行鹽酸貝尼地平片和鹽酸貝尼地平的生產將成為制藥企業強有力的利潤增長點。
合作方式
    1、提供鹽酸貝尼地平片(2mg)和鹽酸貝尼地平的申報技術資料,并提供對照品。
    2、轉讓鹽酸貝尼地平片和鹽酸貝尼地平的中試工藝技術并負責工藝交接,負責鹽酸貝尼地平片和鹽酸貝尼地平的穩定性樣品和申報樣品的試制。
    3、協助藥廠進行制劑和原料藥的國家局注冊,直到獲得鹽酸貝尼地平片和鹽酸貝尼地平的生產批件和批準文號。
聯系方式
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聯系人:江先生
電  話:13911823113
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